Сюрприз от Дарвина

Почему биологи-эволюционисты возвращают вымершие смертельные вирусы?

Отключенные ретровирусы, окаменелости молекулярных битв, которые бушевали из поколения в поколение, составляют восемь процентов генома человека.

Офис Тьерри Хайдманна, расположенный рядом с лабораторией, которой он руководит в Институте Густава Русси, на южной окраине Парижа, может сойти за музей генетической катастрофы. Файлы, посвященные самым ужасным инфекционным заболеваниям в мире, заполняют шкафы и выстилают полки. Есть толстые папки для оспы, вируса Эбола и различных форм гриппа. орвиучитывается, как и более малоизвестные патогены, такие как вирус лейкемии кошек, вирус обезьян Mason-Pfizer и вирус пенистой обезьяны, который является эндемическим для африканских обезьян. У ВИЧ, самого известного и самого коварного из действующих сегодня вирусов, есть своя собственная полка с файлами. Лабораторные стаканы, пузырьки и холодильники, запертые за закрытыми дверями с двойными стеклопакетами, кишат вирусами. Хайдманн, плотный мужчина средних лет с дикими бровями и бородой с густыми седыми пятнами, посвятил свою карьеру изучению того, что вирусы могут рассказать нам о спиде и различных формах рака. «Это знание поможет нам лечить ужасные болезни», - сказал он мне, коротко кивнув в сторону своей лаборатории. «Вирусы могут дать ответы на вопросы, которые мы даже не задавали».

Вирусы размножаются быстро и часто с насильственными результатами, но они настолько рудиментарны, что многие ученые даже не считают их живыми. Вирус - это не что иное, как несколько цепочек генетического материала, завернутые в пакет с белком, - паразит, неспособный функционировать самостоятельно. Чтобы выжить, он должен найти клетку, чтобы заразить ее. Только тогда любой вирус сможет использовать свой единственный талант - взять под контроль клеточный аппарат хозяина и использовать его для производства тысяч своих копий. Затем эти вирусы переходят от одной клетки к другой, превращая каждого нового хозяина в фабрику, производящую еще больше вирусов. Таким образом, одна инфицированная клетка скоро станет миллиардами.

Ничто - даже чума - не представляет более стойкой угрозы для человечества, чем вирусные заболевания: желтая лихорадка, корь и оспа вызывают эпидемии на протяжении тысяч лет. В конце Первой мировой войны от испанского гриппа умерло пятьдесят миллионов человек; оспа могла убить полмиллиарда человек только в двадцатом веке. Эти вирусы были очень заразными, но их влияние было ограничено их свирепостью: вирус может уничтожить всю культуру, но если мы умрем, он тоже умрёт. В результате даже оспа не обладала эволюционной способностью влиять на людей как на вид - изменять нашу генетическую структуру. Это потребует от организма проникновения в критические клетки, которые нам нужны для воспроизводства: в наши половые клетки. На это способны только ретровирусы, которые меняют обычный поток генетического кода от ДНК к РНК. Ретровирус хранит свою генетическую информацию в одноцепочечной молекуле РНК, а не в более распространенной двухцепочечной ДНК. Когда он заражает клетку, вирус использует специальный фермент, называемый обратной транскриптазой, который позволяет ему копировать себя, а затем вставлять собственные гены в ДНК новой клетки. Затем он навсегда становится частью этой клетки; когда клетка делится, вирус уходит вместе с ней. Ученые давно подозревали, что если ретровирус заразит человеческую сперматозоид или яйцеклетку, что бывает редко, и если этот эмбрион выживет, что еще реже, ретровирус может занять свое место в чертеже нашего вида, передаваясь от матери к ребенка, и из поколения в поколение, очень похоже на ген цвета глаз или астму. Когда он заражает клетку, вирус использует специальный фермент, называемый обратной транскриптазой, который позволяет ему копировать себя, а затем вставлять собственные гены в ДНК новой клетки. Затем он навсегда становится частью этой клетки; когда клетка делится, вирус уходит вместе с ней. Ученые давно подозревали, что если ретровирус заразит человеческую сперматозоид или яйцеклетку, что бывает редко, и если этот эмбрион выживет, что еще реже, ретровирус может занять свое место в чертеже нашего вида, передаваясь от матери к ребенка, и из поколения в поколение, очень похоже на ген цвета глаз или астму. Когда он заражает клетку, вирус использует специальный фермент, называемый обратной транскриптазой, который позволяет ему копировать себя, а затем вставлять собственные гены в ДНК новой клетки. Затем он навсегда становится частью этой клетки; когда клетка делится, вирус уходит вместе с ней. Ученые давно подозревали, что если ретровирус заразит человеческую сперматозоид или яйцеклетку, что бывает редко, и если этот эмбрион выживет, что еще реже, ретровирус может занять свое место в чертеже нашего вида, передаваясь от матери к ребенка, и из поколения в поколение, очень похоже на ген цвета глаз или астму.

Когда последовательность генома человека была полностью нанесена на карту, в 2003 году исследователи также обнаружили то, чего они не ожидали: наши тела усеяны осколками таких ретровирусов, фрагментами химического кода, из которого состоит весь генетический материал. Для создания всех белков, необходимых нам для жизни, требуется менее двух процентов нашего генома. Однако восемь процентов составляют сломанные и неработающие ретровирусы, которым миллионы лет назад удалось внедриться в ДНК наших предков. Их называют эндогенными ретровирусами, потому что, инфицировав ДНК какого-либо вида, они становятся его частью. Однако одна за другой, после молекулярных битв, бушевавших на протяжении тысяч поколений, эволюция побеждала их. Эти вирусные фрагменты, как и кости динозавров, являются ископаемыми. Вместо того, чтобы быть закопанными в песок, они обитают внутри каждого из нас, неся записи, которые насчитывают миллионы лет. Поскольку кажется, что они больше не служат цели и не причиняют вреда, эти остатки часто называют «мусорной ДНК». Многим все еще удается вырабатывать белки, но ученые так и не нашли тот, который функционировал бы должным образом у людей или мог бы вызвать у нас заболевания.

Затем, в прошлом году, Тьерри Хайдманн вернул его к жизни. Объединив инструменты геномики, вирусологии и эволюционной биологии, он и его коллеги взяли вирус, который вымер в течение сотен тысяч лет, выяснили, как изначально были выровнены сломанные части, а затем собрали их вместе. Воскресив вирус, команда поместила его в человеческие клетки и обнаружила, что их создание действительно внедрилось в ДНК этих клеток. Они также смешали вирус с клетками, взятыми у хомяков и кошек. Он быстро заразил их всех, дав первое доказательство того, что сломанные части могут снова стать заразными. Эксперимент может дать важные подсказки о том, как работают вирусы, такие как ВИЧ. Однако неизбежно возникают образы монстра Франкенштейна и Парка Юрского периода.

«Если задуматься на пять минут, это дико», - сказал мне Джон Коффин, когда я посетил его в его лаборатории в Университете Тафтса, где он является профессором исследований Американского онкологического общества. Коффин - один из самых выдающихся молекулярных биологов страны, он был одним из первых, кто исследовал роль эндогенных ретровирусов в эволюции человека. «Я понимаю, что идея вернуть к жизни что-то мертвое в корне пугает», - продолжил он. «Это сила, которой овладела наука, и она вызывает у нас тошноту, и так должно быть. Но есть много вирусов, которые более опасны, чем эти - более заразны, с гораздо большим риском работать и менее потенциально полезны ''.

Благодаря постоянному развитию вычислительной мощности и технологии ДНК, талантливый студент с приличным ноутбуком и доступом в любую университетскую биологическую лабораторию может с легкостью собрать вирус. Пять лет назад, как бы чтобы доказать это, исследователи из Государственного университета Нью-Йорка в Стоуни-Брук «создали» вирус полиомиелита, используя широко доступную информацию и ДНК, которые они купили по почте. Чтобы проверить свой «рецепт полиомиелита», они ввели вирус мышам. Животные сначала были парализованы, а затем умерли. («Причина, по которой мы это сделали, заключалась в том, чтобы доказать, что это возможно, - сказал в то время Эккард Виммер, возглавлявший группу. - Прогресс в биомедицинских исследованиях имеет свои преимущества, но и имеет свои недостатки».) многие считали бессмысленным, а оправдание абсурдным. «Доказательство принципа биотерроризма», - назвал его Коффин. "Ничего больше." Затем, два года назад, После того, как исследователи секвенировали генетический код вируса гриппа 1918 года, федеральные ученые также реконструировали его. В этом случае стояла хорошо понятная и очень желанная цель: разработать вакцину, которая могла бы обеспечить защиту от будущих пандемий.

Другое дело - воскресить вымерший вирус. Тем не менее, если бы Хайдманн придерживался научной номенклатуры, когда прошлой осенью опубликовал свои результаты, мало кто за пределами его профессии заметил бы это. Статья под названием «Идентификация инфекционного предшественника эндогенных ретроэлементов человека herv-k с множественными копиями», опубликованная в журнале Genome Research , вряд ли вызовет ажиотаж. Однако Хайдманн выполняет определенную миссию. Он назвал вирус Феникс в честь мифической птицы, которая восстает из пепла, потому что он убежден, что этот вирус и ему подобные могут многое рассказать о происхождении и эволюции человечества.

С таким же рвением, но с меньшей помпой, ученые всего мира приступили к аналогичным или связанным проектам. Одна команда из Исследовательского центра спида Аарона Даймонда в Нью-Йорке недавно создала почти идентичный вирус. За последние несколько месяцев группы в Оксфордском университете и в Центре онкологических исследований Фреда Хатчинсона в Сиэтле также получили результаты, которые предоставляют поразительные наблюдения об эволюции и болезнях. Часто различаются подходы, но не цели. Все эти исследователи надеются, что раскопки молекулярного прошлого помогут решить медицинские сложности, с которыми мы сталкиваемся сегодня. Практически случайно они создали новую дисциплину, палеовирологию, которая стремится лучше понять влияние современных болезней, изучая генетическую историю древних вирусов.

«Этого не стоит бояться, а стоит праздновать», - сказал мне Хайдманн однажды, когда мы сидели в его офисе в институте, который посвящен лечению и искоренению рака. Через окно Эйфелева башня бесшумно парила над далеким городом. «Что примечательно и уникально, так это то, что эндогенные ретровирусы - это сразу две вещи: гены и вирусы. И эти вирусы помогли нам стать такими же, как и другие гены. Я не уверен, что без них мы бы выжили как вид ».

Он продолжил: «Вирус Феникса проливает свет на то, как действует ВИЧ, но, более того, на то, как мыдействуют и как мы развивались. Многие люди изучают другие аспекты эволюции человека - то, как мы стали ходить, или значение одомашненных животных. Но я бы сказал, что не менее важна роль патогенов в формировании того, как мы живем сегодня. Посмотрите, например, на процесс беременности и родов ''. Хайдманн и другие предположили, что без эндогенных ретровирусов у млекопитающих никогда бы не развилась плацента, которая защищает плод и дает ему время для созревания. Это привело к живорождению, что стало одним из признаков нашего эволюционного успеха над птицами, рептилиями и рыбами. Яйца не могут удалить отходы или получить питательные вещества матери, необходимые для развития большого мозга, который сделал млекопитающих такими универсальными. «Эти вирусы сделали эти изменения возможными, - сказал мне Хайдманн. «Вполне возможно, что без них люди все еще откладывали бы яйца».

H** · ** IV, единственный ретровирус, о котором слышало большинство людей, вызвал более двадцати пяти миллионов смертей и заразил как минимум вдвое больше людей с середины двадцатого века, когда он перешел от обезьяны к человек. Может быть трудно понять, как организмы из одного и того же семейства, сконструированные с одними и теми же генами, могли сыграть полезную и, возможно, даже важную роль в здоровье и развитии любого вида. В 1968 году Робин Вайс, ныне профессор вирусной онкологии в Университетском колледже Лондона, обнаружил эндогенные ретровирусы в эмбрионах здоровых кур. Когда он предположил, что они не только доброкачественные, но и действительно могут выполнять важную функцию в развитии плаценты, молекулярные биологи засмеялись. «Когда я впервые представил свои результаты на новом« эндогенном »конверте,Ретровирология . «Один рецензент заявил, что моя интерпретация невозможна». Вайс, ответственный за большую часть базовых знаний о том, как спидвирус, взаимодействующий с иммунной системой человека, не сдерживался. Ему не терпелось узнать, были ли куриные ретровирусы, которые он видел, недавно приобретенными инфекциями или наследственностью, передаваемой через века. Он переехал в джунгли Паханг в Малайзии и начал жить с группой соплеменников Оранг Асли. Красные джунгли дичи, предок кур, были там в изобилии, и племя умело их ловили. После сбора и тестирования яиц и образцов крови Вайс смог идентифицировать версии одних и тех же вирусов. Подобные тесты вскоре были проведены на других животных. Это открытие положило начало новому подходу к биологии. «Если бы Чарльз Дарвин снова появился сегодня, он был бы удивлен, узнав, что люди произошли не только от обезьян, но и от вирусов», - писал Вайс.

Удивление Дарвина почти наверняка будет смешано с восторгом: когда он предположил в «Происхождении человека» (1871), что люди и обезьяны имели общего предка, это было революционной идеей, и она остается таковой до сих пор. И все же ничто не дает более убедительного доказательства «теории» эволюции, чем вирусы, содержащиеся в нашей ДНК. До недавнего времени самая ранняя доступная информация об истории и течении болезней человека, таких как оспа и тиф, исходила от мумий возрастом не более четырех тысяч лет. Эволюцию невозможно измерить за такой короткий промежуток времени. Эндогенные ретровирусы оставляют след молекулярных хлебных крошек, ведущий на миллионы лет в прошлое.

Однако теория Дарвина имеет смысл только в том случае, если люди разделяют большую часть этих вирусных фрагментов с родственниками, такими как шимпанзе и обезьяны. И мы это делаем в тысячах мест по всему геному. Если бы это было совпадением, людям и шимпанзе пришлось бы пережить неисчислимое количество идентичных вирусных инфекций в течение миллионов лет, а затем каким-то образом эти инфекции должны были бы оказаться в одном и том же месте в каждом геноме. . Ступени лестницы человеческой ДНК состоят из трех миллиардов пар нуклеотидов, распределенных по сорока шести хромосомам. Последовательности этих нуклеотидов определяют, чем каждый человек отличается от другого и от всех других живых существ. Единственный способ, которым люди в тысячах, казалось бы, случайных местах,

Молекулярная биология сделала возможным точное знание природы этого наследования. Благодаря обширным базам данных генетических последовательностей реконструкция геномов предков стала обычным явлением, и ретровирусы были обнаружены в геномах всех изученных видов позвоночных. Антропологи и биологи использовали их для исследования не только происхождения приматов, но и взаимоотношений между животными - собаками, шакалами, волками и лисами, например, - а также чтобы проверить, действительно ли похожие организмы не связаны между собой.

Хотя поиск таких вирусов или их генов больше не является сложной технической задачей, выяснение факторов избирательного эволюционного давления, которое их сформировало, остается трудным. Отчасти потому, что вирусы мутируют с такой скоростью. ВИЧ может развиваться в миллион раз быстрее, чем поражаемые им клетки иммунной системы человека. (Такие постоянные изменения затрудняют разработку противовирусных препаратов, которые будут оставаться эффективными в течение длительного времени, а также представляют собой серьезное препятствие для разработки вакцины против спида .)

Есть ретровирусы (например, ВИЧ), которые не заражают сперматозоиды или яйцеклетки. Поскольку они не передаются по наследству, они не оставляют следов своей истории. «У нас есть палеонтологическая летопись только тех вирусов, которые попали в зародышевую линию», - сказал мне Пол Бениас. «И, конечно же, большинство этого не сделали». Биениас - профессор ретровирологии в Исследовательском центре спида Аарона Даймонда и руководитель лаборатории ретровирологии в Университете Рокфеллера. Его давно интересовало, как сложные организмы взаимодействуют с вирусами и адаптируются к ним. «С вирусом гриппа вы можете наблюдать за его изменением в реальном времени», - сказал он. «Вы можете наблюдать, как развиваются антитела, и видеть, когда и как они вымирают. Но с этими другими вы оглядываетесь на десятки миллионов лет, поэтому трудно понять, как функционировал вирус ''.

Пока Хайдманн работал с вирусом Феникс во Франции, Биениас и двое его коллег из Аарона Даймонда инициировали аналогичный проект. (Сначала ни одна из команд не знала о работе другой.) Биениас восстановил самый молодой вымерший ретровирус в геноме человека - тот, который все еще был активен несколько сотен тысяч лет назад, - потому что у него было наименьшее количество мутаций. Команда взяла десять версий этого вируса (у нас их более тридцати) и сравнила тысячи нуклеотидов в генетической последовательности каждой версии. Они были почти идентичны, но где они различались, исследователи выбрали наиболее часто встречающиеся нуклеотиды. Это позволило им собрать рабочую копию вымершего ретровируса. «Если у вас есть человек со смертельным пороком сердца, - объяснил Биениас, - и другой человек со смертельным пороком в почке, - вы можете сделать одного здорового человека, трансплантировав соответствующие органы. Вот что мы сделали.

«В прошлом вы болели, падали и умирали», - сказал он. «Или ты выжил. Никто не мог понять этого. Но почти десять процентов нашей ДНК состоит из старых ретровирусов, и это говорит мне, что совершенно очевидно, что они сыграли важную роль в нашей эволюции. Мы разработали удивительно изощренные средства защиты от них, и мы бы сделали это, только если бы их воздействие на человеческое население было весьма серьезным. Весьма вероятно, что на протяжении всей истории человечества мы много раз подвергались угрозе со стороны ретровирусов. В высшей степени возможно, что это не первый раз, когда нас колонизирует вирус, очень похожий на ВИЧ ».

Вконце девятнадцатого века таинственная серия эпидемий рака опустошила американские птицефермы. Одна птица заболеет, и скоро погибнет вся стая. В 1909 году отчаявшийся фермер из Лонг-Айленда принес курицу с опухолью в лабораторию Пейтона Рауса, молодого исследователя рака из Института медицинских исследований Рокфеллера в Нью-Йорке (который стал Рокфеллеровским университетом). Рак не должен был распространяться вирусом, но у птицы явно был рак. Раус, который в молодости работал на ранчо крупного рогатого скота в Техасе, был озадачен. Он извлек раковые клетки из больной птицы, измельчил их и ввел отфильтрованные останки здоровым цыплятам: у всех развились опухоли. Причиной должен был быть вирус, но в течение многих лет никто не мог понять, как он действует.

Затем, в шестидесятых годах прошлого века, Ховард Темин, вирусолог из Университета Висконсина, начал подвергать сомнению «центральную догму» молекулярной биологии, которая гласила, что генетические инструкции движутся в одном направлении, исходя из основных чертежей, содержащихся в нашей ДНК. в РНК, которая переводит эти схемы и использует их для создания белков. Он предположил, что этот процесс может, по сути, идти в другом направлении: вирус опухоли РНК может дать начало копии ДНК, которая затем встроится в генетический материал клетки. Теория Темина была отвергнута, как и большинство фундаментальных отклонений от общепринятого мнения. Но он никогда не колебался. Наконец, в 1970 году он и Дэвид Балтимор, работавший в отдельной лаборатории Массачусетского технологического института, одновременно обнаружили обратную транскриптазу,

Открытие оказало глубокое влияние на современную медицину. Он не только объяснил, как рак может быть вызван вирусом, но и предоставил исследователям инструменты, необходимые для понимания происхождения и естественного развития таких заболеваний, как спид . Он также создал новую область - ретровирологию, и, более того, как отметил Нобелевский комитет, когда в 1975 году присудил премию в области медицины Балтимору и Темину, он начал стирать тонкие границы между вирусами и генами.

Ретровирусы вызывают рак у кур, овец, мышей и других животных, но их влияние на людей стало очевидным только в конце 1970-х годов, когда были идентифицированы два вируса, вызывающих формы лейкемии. Ретровирусные белки особенно распространены в некоторых видах опухолевых клеток, и ученые задались вопросом, в какой степени они могут быть причиной рака. Им также было любопытно, чем ретровирусы, заражающие нас сегодня, отличаются от своих предков. Работая с мышами в 2005 году, Тьерри Хайдманн обнаружил, что эндогенные ретровирусы присутствуют в больших количествах в опухолевых клетках. Подобные вирусы были связаны со многими видами рака (и другими заболеваниями). До сих пор неясно, как они функционируют, но они могут помочь подорвать иммунную систему, что позволит раковым клеткам беспрепятственно расти. Эндогенные ретровирусы также могут защитить нас от вирусов, которые еще хуже. Эксперименты с мышами и цыплятами показали, что они могут блокировать новые заражения вирусами с аналогичной генетической структурой. Тем не менее эндогенные ретровирусы являются паразитами, и в большинстве случаев инфицированным ими клеткам было бы лучше без них. Однако есть одно заметное исключение.

Самые ранние млекопитающие, предки колючего муравьеда и утконоса, откладывали яйца. Затем, по крайней мере, сто миллионов лет назад, эмбрионы вместо того, чтобы расти в скорлупе, по сути стали паразитами. Будучи всего лишь шариками из клеток, они начали имплантироваться в слизистую оболочку матки. Результатом стала плацента, которая позволяет эмбрионам получать питание из крови матери, предотвращая проникновение иммунных клеток или бактерий. Плацента - это, по сути, модифицированное яйцо. В начале 1970-х биологи, которые сканировали плаценту павиана с помощью электронного микроскопа, были удивлены, увидев ретровирусы на слое ткани, известном как синцитий, который образует главный барьер между матерью и плодом. Еще больше они были удивлены, увидев, что все животные были здоровы. То же явление вскоре наблюдали у мышей, кошек, морских свинок и людей. Однако в течение многих лет эмбриологи не знали, что делать с этими плацентарными открытиями. Большинство по-прежнему сосредоточено на потенциальном вреде, который может нанести ретровирус, а не на какой-либо возможной пользе. Слияние клеток - фундаментальная характеристика плаценты млекопитающих, но, как оказалось, также и эндогенных ретровирусов. Фактически, белок синцитин, который заставляет плацентарные клетки сливаться вместе, использует точный механизм, который позволяет ретровирусам прикрепляться к клеткам, которые они заражают. Слияние клеток - фундаментальная характеристика плаценты млекопитающих, но, как оказалось, также и эндогенных ретровирусов. Фактически, белок синцитин, который заставляет плацентарные клетки сливаться вместе, использует точный механизм, который позволяет ретровирусам прикрепляться к клеткам, которые они заражают. Слияние клеток - фундаментальная характеристика плаценты млекопитающих, но, как оказалось, также и эндогенных ретровирусов. Фактически, белок синцитин, который заставляет плацентарные клетки сливаться вместе, использует точный механизм, который позволяет ретровирусам прикрепляться к клеткам, которые они заражают.

Лауреат Нобелевской премии биолог Джошуа Ледерберг однажды написал, что «самая большая угроза продолжающемуся господству человека на этой планете - это вирус». Хармит Малик, эволюционный генетик из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона, признает угрозу, но уверен, что вирусы также могут предоставить одну из наших величайших научных возможностей. Изучение этого фундаментального парадокса - что наши самые талантливые паразиты также могут сделать нас сильнее - стало страстью Малика. «Мы участвуем в эволюционной гонке вооружений с вирусами, по крайней мере, сто миллионов лет», - сказал он мне недавно, когда я посетил его лабораторию. «Повсюду существует генетический конфликт. Вы видите это в процессах, о которых даже не подозреваете; в делении клеток, например, и в производстве белков, участвующих в самой сути поддержания жизни.

«Одна партия все время выигрывает, а другая проигрывает», - продолжил Малик. «Это эволюция. Это самая лучшая в мире игра в кошки-мышки. Вирусы развиваются, хозяин приспосабливается, белки меняются, вирусы уклоняются от них. Это никогда не кончится ». спидУ вируса, например, есть один ген, называемый «vif», который не делает ничего, кроме блокирования белка, единственная задача которого - не давать вирусу копировать самого себя. Он просто переносит этот белок в клеточный эквивалент мусорного ведра; Если бы не этот ген, ВИЧ мог бы быть обычным заболеванием. «Подумать даже о многомиллионных процессах, которые вызвали такую ​​эволюцию», - сказал Малик, удивленно покачивая головой. «Это потрясающе». Малик вырос в Бомбее и изучал химическую инженерию в Индийском технологическом институте, одном из самых престижных технических институтов в стране, одержимой инженерами-производителями. Он не задумывался о биологии, но его совершенно не вдохновляли другие его исследования. «Было бы справедливо сказать, что меня мало интересовала химическая инженерия, и я случайно рассказал об этом своему научному руководителю», - вспоминал он. «Он спросил меня, что мне нравится. Что ж, в то время я читал Ричарда Докинза, его книгу «Эгоистичный ген», в которой утверждается, что ген будет действовать в своих собственных интересах, даже если это означает уничтожение организма, в котором он обитает или помогал создавать. Эта концепция очаровала Малика. «Я думал стать философом», - сказал он. «Я думал, что буду изучать эгоизм».

У советника Малика была другая идея. В университете только что открылся факультет молекулярной биологии, и Малика отправили поговорить с его директором. «Этот парень закончил тем, что обучал меня сам, сидя за столом. Мы встречались три раза в неделю. Вскоре я понял, что он проверяет свой курс на мне. Мне понравилось, и я решил поступить в аспирантуру, хотя у меня было меньше десятой части обязательных курсов биологии. У меня было очень мало надежд ''. Но у него были отличные результаты на тестах, и в 1993 году его приняли в Рочестерский университет в качестве аспиранта на факультет биологии. Он посетил своего нового советника, как только приехал. «Он посмотрел на мое расписание и сказал:« Я вижу, что вы занимаетесь генетикой ». Я понятия не имел, о чем он говорил, но сказал, конечно, звучит неплохо. Я никогда не проходил курс по этому предмету.

Центр Хатчинсона поощряет своих ученых-исследователей сотрудничать с коллегами в, казалось бы, не связанных между собой областях. Малик и Майкл Эмерман, вирусолог из отдела биологии человека и фундаментальных наук центра, работают вместе четыре года. Главный интерес Малика - исторический: почему эволюционное давление сформировало нашу защиту от вирусов и как они это сделали? Эмерман изучает генетический состав и молекулярную патологию вируса спида . «Вместе мы пытаемся понять, к какой группе вирусов мы уязвимы и почему», - сказал мне Эмерман. «По крайней мере, мы знаем, что все это следствие инфекций, перенесенных нашими предками. Итак, отсюда мы хотим попытаться получить современный репертуар антивирусных генов ».

Они сосредоточились на шимпанзе, наших ближайших родственниках. Шимпанзе легко заражаются вирусом спида , но никогда не болеют. Это остается одной из самых неприятных загадок эпидемии. Каким образом почти идентичные генетические родственники стали невосприимчивыми к вирусу, который атакует нас с такой силой? Наиболее существенное различие между геномом шимпанзе и нашим состоит в том, что у шимпанзе есть примерно сто тридцать копий вируса, называемого эндогенным ретровирусом Pan troglodytes , который ученые называют аббревиатурой p t erv (произносится как «горох *») *. У горилл восемьдесят экземпляров. У людей их нет.

«Мы видим, что p t erv заразил горилл и шимпанзе четыре миллиона лет назад», - сказал мне Эмерман. «Но от него никогда не было никаких следов заражения людей». Возможно, что все инфицированные люди умерли, но гораздо более вероятно, что мы разработали способ отражения вируса. Никто не знал почему, пока Эмерман, Малик и Шари Кайзер, аспирант лаборатории Эмермана, не представили доказательства поразительной теории: эволюционный процесс, который защищает нас от p t erv, может быть основной причиной нашей уязвимости к ВИЧ.

«Мы думали, что у нас должна быть защита от того, чего у них нет», - сказал мне Малик, продолжая рассказ на следующий день. Биологи-эволюционисты не склонны к эмоциональным всплескам - они по определению смотрят далеко вперед. Малик - интересное и разговорчивое исключение. Когда его возбуждает противовирусный белок, он не сдерживается. «Где, как не в истории эволюции, можно увидеть такую ​​историю, с p t erv и шимпанзе?» - спросил он, вскакивая со стула, чтобы начать рисовать вирусные частицы на доске. «Это просто потрясающе».

Он начал описание сложных взаимодействий между вирусами и белками, которые мы разработали для борьбы с ними. Есть один конкретный ген, называемый trim 5a, который у человека вырабатывает белок, который связывается с p t erv и разрушает его . «Наша версия этого гена очень эффективна против p t erv., поэтому мы не заражаемся '', - сказал он. У каждого примата есть своя версия, но у каждого вида она работает по-разному - приспособлена к различным эволюционным требованиям каждого вида. У макаки-резуса этот единственный ген обеспечивает полную защиту от ВИЧ-инфекции. У людей ничего подобного не происходит. «Когда мы с Майклом начали заниматься этим бизнесом, люди никогда особо не задумывались об эволюционном значении этого гена. Но мы задавались вопросом, является ли trim 5a просто фактором против ВИЧ или здесь происходит что-то еще? »

Подобно двум человеческим ретровирусам, реконструированным во Франции и Нью-Йорке, p t erv давно вымер; Эмерман и Малик поняли, что им придется собрать новую версию, если они надеются узнать, как мы стали невосприимчивыми к ней. Они взяли множество вирусных последовательностей и выстроили их в ряд, чтобы увидеть, что у них общего. Ответом было почти все. Когда были различия в последовательности, исследователи использовали статистическую модель, чтобы предсказать наиболее вероятную исходную версию. Затем они снова собрали вирус. (Как и Биениас в Нью-Йорке, они сделали это таким образом, что вирус мог воспроизвести только один раз.) Они модифицировали человеческий trim.5a, так что он будет функционировать как версия шимпанзе. После этого белок больше не защищал людей от реконструированной копии вируса. Затем они протестировали эту модифицированную версию против ВИЧ. Эмерман поместил ее в чашку, сначала с ВИЧ, а затем с p t erv . То, что он обнаружил, поразило его. Независимо от того, сколько раз он повторял тест, результаты никогда не менялись. «В каждом случае белок блокировал либо p t erv, либо ВИЧ», - сказал мне Эмерман. «Но он никогда не защищал клетки от обоих вирусов».

Есть несколько возможных способов интерпретации данных, но исследователи отдают предпочтение тому, что, поскольку люди разработали эффективную защиту от одного вируса, p t erv , примерно в то время, когда мы отделились от шимпанзе, пять миллионов лет назад, мы оказались уязвимыми для нового вируса, ВИЧ. «Если мы сможем разработать лекарство, которое действует так же, как и обезьянья версия этого белка, - чтобы распознавать ВИЧ и нейтрализовать его, - у нас может быть очень эффективная терапия», - сказал Малик . И он, и Эмерман подчеркнули, что этот день наступит не скоро. «Во-первых, мы должны установить, какая часть trim5a на самом деле отвечает за защиту обезьян от ВИЧ », - сказал Малик. «Тогда нам придется попробовать сделать это как наркотик», который человеческое тело не отвергнет. «Задача состоит в том, чтобы выяснить, насколько мало можно изменить человеческую версию и при этом сделать ее эффективной против ВИЧ. Это действительно движущая сила всей этой истории воссоздания вымершего вируса и проведения этих экспериментов. Никто не делает это как уловку. Этот вирус может открыть двери, которые были закрыты для нас миллионы лет. И если мы научимся это делать, у нас будет шанс найти очень эффективный ответ на один из самых невероятно эффективных вирусов в мире ».

Зоологический факультет Оксфордского университета расположен в неприступном бетонном здании, напоминающем восточноевропейский полицейский участок. Здание названо в честь голландского этолога Нико Тинбергена, работа которого - с осами и чайками, среди других видов - принесла ему Нобелевскую премию и помогла сделать изучение поведения животных наукой. Самый известный студент Тинбергена, Ричард Докинз, продолжил университетскую традицию агрессивной независимости, как и молодые преподаватели. Несколько месяцев назад я зашел в отдел, чтобы пообедать с двумя из них, Арисом Кацуракисом и Робертом Белшоу, биологами-эволюционистами, которые сделали новую область палеовирологии своей специальностью. Незадолго до моего приезда Кацуракис сбросил бомбу в поле.

Никто не знает, какая цепочка эволюционных факторов необходима для трансформации инфекционного вируса, такого как ВИЧ, в передающийся по наследству. Такой вирус должен проникнуть в репродуктивные клетки. ВИЧ этого не делает. Он принадлежит к классу лентивирусов (от латинского «медленный»), которые часто встречаются у млекопитающих, таких как овцы и козы. Поскольку лентивирусы никогда не были обнаружены в геноме какого-либо животного, большинство вирусологов предполагало, что они появились недавно. До этого лета самому старому из известных лентивирусов было «всего» миллион лет, и почти никто не думал, что лентивирус может стать эндогенным.

В статье под названием «Открытие и анализ первого эндогенного лентивируса», опубликованной прошлой весной в Proceedings of the National Academy of Sciences , Кацуракис вместе с сотрудниками из Оксфорда, Стэнфордского университета и Имперского колледжа Лондона показал иное. Они обнаружили окаменелые останки древнего лентивируса - того же типа, который вызывает спид - в геноме европейского кролика ( Oryctolagus cuniculus ). «Сначала я просто подумал, что это ошибка», - сказал мне Кацуракис за обедом в кафетерии здания Darwin's Café. «Мы проверяли это дважды, трижды. Но мы продолжали видеть гены, которые встречаются только в лентивирусах ». Они назвали свое открытие« кроличий эндогенный лентивирус типа K »или relik.. Очевидным следующим шагом для Кацуракиса и его группы будет работа с вирусологами, которые смогут собрать функциональную версию древнего вируса, как это сделали исследователи в Париже, Нью-Йорке и Сиэтле. «Это наиболее многообещающий способ изучить эволюцию и влияние ВИЧ», - сказал он.

Может быть, даже больше. Исследователям спида всегда мешало отсутствие модели на мелких животных, на которой можно было бы изучить эффекты болезни. Использовать обезьян или овец непросто. Они дороги и труднодоступны, и по этическим причинам многие эксперименты с ними запрещены. «Хотя relik является древним лентивирусом, и в этом анализе были идентифицированы только дефектные копии, - пишут авторы, - недавнее исследование показало, что можно реконструировать инфекционных предшественников таких вирусов», что, по их заключению, потенциально может «обеспечить небольшая модель животного для экспериментальных исследований ».

Это открытие уже изменило представление ученых о вирусной эволюции и, в частности, о ВИЧ. «Наиболее очевидный вывод состоит в том, что мы больше не можем утверждать, что ВИЧ не может стать эндогенным», - сказал мне Джон Коффин из Тафтса, хотя он все еще считает это маловероятным. «Это открывает поле для совершенно нового уровня исследования». Это также значительно изменяет филогенетическое древо. релику не менее семи миллионов лет, что делает его самым старым из известных лентивирусов. «Вполне возможно, что лентивирусы приматов, такие как ВИЧ и SIV» - его обезьянья кузина - «намного старше, чем люди когда-либо думали», - сказал Коффин.

Мы не можем быть уверены, когда эндогенные ретровирусы вошли в наш геном, потому что невозможно наблюдать, как разворачивается процесс, продолжающийся пять миллионов лет. Тем не менее, в Австралии ретровирус, кажется, развивается на наших глазах. Начиная с конца девятнадцатого века, на материке на коал охотились почти до полного исчезновения. Чтобы защитить их, как можно больше было захвачено и перемещено на несколько островов на юге. За последние сто лет эти коалы использовались для пополнения населения на материке и на нескольких других австралийских островах. Однако во многих случаях они инфицированы ретровирусом, вызывающим лейкемию, иммунные нарушения и другие заболевания. Это может даже убить их. Эпидемия представляет собой серьезную угрозу для будущего вида, и ученые внимательно следят за ней. Одна группа из Университета Квинсленда, искали вирус в ДНК коалы - и, как и следовало ожидать от ретровируса, нашли его. Команда также заметила, что некоторые из младенцев, известные как джои, были инфицированы в тех же местах ДНК, что и их родители. Это означает, что вирус стал эндогенным. Тем не менее, когда ученые исследовали коал на острове Кенгуру на юге, они обнаружили то, чего не ожидали: ни один из коал не был заражен.

Это могло означать только одно: поскольку все инфицированные животные были перемещены только в прошлом веке, ретровирус коалы, должно быть, недавно распространился в Австралию и теперь входит в геном. Это дает вирусологам и эволюционным биологам первую возможность узнать, как вирус трансформируется из чего-то, что может просто заразить (и убить) своего хозяина, в организм, который станет постоянной частью этого хозяина. Стойкие вирусы с годами становятся слабее. Они не смогли бы прожить долго, если бы убили все, что заразили. Однако как они приспосабливаются - загадка. «Подобные события, очевидно, имели место в эволюции человека», - сказал мне Пол Бениас - даже с такими вирусами, как ВИЧ. «Мы могли бы увидеть, как инфекция коалы проникает в геном и играет ли она роль в помощи своему хозяину. от других вирусов, " он продолжил. «Все, что мы узнаем, будет полезно, потому что мы никогда бы не узнали этого другим способом».

В1963 году Линус Полинг, самый влиятельный химик двадцатого века, написал вместе с Эмилем Цукеркандлем эссе, в котором они предсказали, что однажды станет возможным реконструировать вымершие формы жизни. Ученым потребовалось полвека, чтобы получить информацию, необходимую для овладения большей частью основ молекулярной биологии и генетики, но больше не может быть никаких сомнений в том, что Полинг был прав. Как только вы сможете собрать наследственную последовательность любой формы жизни, все, что вам нужно сделать, это соединить гены, и все вернется.

«Знания, которые вы получаете, воскрешая то, что не существовало в течение миллиона лет, должны быть чрезвычайно ценными», - сказал мне Хармит Малик в Сиэтле. «Мы не отнеслись к этому легкомысленно, и я не думаю, что кто-то из наших коллег тоже». Он неоднократно указывал, что каждый вирус был собран таким образом, что он мог воспроизводиться только один раз. «Если вы не можете применить знания, вам не следует проводить эксперимент», - сказал он. Малик - ученый-фундаментальный исследователь. Его работа не связана напрямую с разработкой лекарств или лечением болезней. Тем не менее, он глубоко задумывается о связи между тем, что он делает, и преимуществами, которые может принести такая работа. Это совершенно новый взгляд на цель научных исследований, которые в прошлом всегда продвигались интеллектуальным любопытством, а не утилитарными целями. Среди элитных ученых обычно считалось бестактным - быть одержимым чем-то настолько осязаемым или непосредственным; должны были происходить блестящие открытия. Но эта парадигма была создана до того, как лаборатории по всему миру занялись преобразованием, воскрешением и созданием различных форм жизни.

Понимание последних достижений в эволюционной биологии уже было использовано, особенно в усилиях по остановке вируса спида . Одна из основных причин того, что эндогенные ретровирусы могут проникать в наш геном, не убивая нас, заключается в том, что они совершают множество ошибок при воспроизведении. Эти ошибки - генетические мутации. Чем быстрее воспроизводится клетка (и чем она старше), тем больше ошибок она может сделать. И чем больше ошибок он делает, тем меньше вероятность того, что он будет опасен для своего хоста. «Вирусы накапливаются и становятся все более дряхлыми с каждым миллионом лет», - так Малик описал это мне. Осознание этого привело к спидуисследователям рассмотреть новый вид наркотиков. До недавнего времени противовирусные препараты были разработаны в основном для предотвращения размножения ВИЧ. Различные лекарства пытаются мешать ферментам и другим белкам, которые необходимы вирусу для копирования самого себя. Однако у этого подхода есть проблема. Поскольку вирус меняется так быстро, через некоторое время лекарство, предназначенное для его остановки, может полностью потерять свою эффективность. (Вот почему люди принимают коктейли из лекарств от ВИЧ; комбинации помогают замедлить скорость, с которой вирус учится избегать этих вмешательств.)

Ученые из компании Koronis Pharmaceuticals, расположенной недалеко от Сиэтла, придерживаются противоположного подхода. Они надеются, что за счет ускорения жизненного цикла спидавирус они могут довести его до исчезновения. Цель состоит в том, чтобы ускорить и без того быстрый темп мутации вируса до такой степени, что он вызывает такое огромное количество ошибок в своем геноме, что перестает представлять угрозу. Подобно эндогенным ретровирусам, ВИЧ исчезнет. Ранее в этом месяце исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и из Университета Торонто объявили о еще более увлекательном способе использования окаменелостей в нашем геноме. ВИЧ заражает клетки иммунной системы и изменяет их, чтобы они могли производить больше ВИЧ. При этом они стимулируют эндогенные ретровирусы, которые затем производят белки, которые действуют как своего рода сигнал бедствия. Эти сигналы можно обнаружить на поверхности ВИЧ-инфицированных клеток, и теоретически возможно разработать вакцины, нацеленные на них. По сути, такая вакцина будет действовать как умная бомба, обнаруживая сигнал, передаваемый из каждой ВИЧ-инфицированной клетки. Команда из Сан-Франциско обнаружила убедительные доказательства наличия этих сигналов в иммунных клетках пятнадцати из шестнадцати добровольцев, инфицированных ВИЧ. В неинфицированной контрольной группе сигналы были намного слабее или отсутствовали вовсе. «Для вакцины против инфекционного агента это совершенно новая стратегия», - сказал Дуглас Никсон, иммунолог, возглавлявший группу. Это то, что не могло бы появиться без недавних знаний, полученных в результате экспериментов с эндогенными ретровирусами. В неинфицированной контрольной группе сигналы были намного слабее или вообще отсутствовали. «Для вакцины против инфекционного агента это совершенно новая стратегия», - сказал Дуглас Никсон, иммунолог, возглавлявший группу. Это то, что не могло бы появиться без недавних знаний, полученных в результате экспериментов с эндогенными ретровирусами. В неинфицированной контрольной группе сигналы были намного слабее или вообще отсутствовали. «Для вакцины против инфекционного агента это совершенно новая стратегия», - сказал Дуглас Никсон, иммунолог, возглавлявший группу. Это то, что не могло бы появиться без недавних знаний, полученных в результате экспериментов с эндогенными ретровирусами.

Не может быть более сложного биологического процесса, чем отношения вирусов со своими хозяевами. Может ли быть, что их настойчивость позволила людям процветать? Луис П. Вильярреал неоднократно задавал этот вопрос, особенно в эссе 2004 года «Могут ли вирусы сделать нас людьми?» Вильярреал - директор Центра вирусных исследований Калифорнийского университета в Ирвине. «Этот вопрос большинству покажется нелепым», - начинается его эссе. «Вирусы - это молекулярно-генетические паразиты, и в основном они известны своей способностью вызывать болезни». Тем не менее, он продолжает утверждать, что они также представляют «главную творческую силу» в нашей эволюции, заставляя каждую инфицированную клетку приобретать новые и все более сложные молекулярные идентичности. Вильярреал был одним из первых, кто предположил, что эндогенные ретровирусы играют решающую роль в развитии плаценты млекопитающих. Однако он идет еще дальше: «Очевидно, что мы наблюдаем эволюцию только в течение очень короткого времени. Тем не менее, мы можем стать свидетелями того, что современные вирусы, такие как ВИЧ, «могут и могут сделать с человеческим населением».

Вильярреал предсказывает, что без эффективного спидавакцина, почти все население Африки в конечном итоге погибнет. «Мы также можем ожидать, что по крайней мере несколько человек выживут», - написал он. Это будут люди, инфицированные ВИЧ, но почему-то не болеющие. «Таким образом, оставшимся в живых останется, чтобы заселить континент заново. Однако образовавшаяся человеческая популяция будет отличаться от тех, кого заражает ВИЧ. Эти люди приобрели бы некую комбинацию генов, придающих устойчивость к ВИЧ. Уже есть примеры конкретных мутаций, которые, кажется, защищают людей от вируса. (Например, чтобы ВИЧ заразил иммунные клетки, он обычно должен стыковаться с рецептором, который находится на поверхности этих клеток. Однако есть люди, чьи гены инструктируют их создавать дефектные рецепторы. Те, у кого есть две копии этого дефекта, по одному от каждого родителя, устойчивы к ВИЧ-инфекции, независимо от того, как часто они контактируют с вирусом.) Этот процесс может занять десятки или даже сотни тысяч лет, но дарвиновский отбор в конечном итоге будет благоприятствовать таким мутациям и предоставит возможность для эволюции более приспособленное человеческое население. «Если бы это было результатом, - писал Вильярреал, - мы бы увидели новый вид человека, отмеченный недавно приобретенными эндогенными вирусами». Различие между нами и этим новым видом очень похоже на различие, которое, как мы знаем, существует между людьми и шимпанзе. «Если бы это было результатом, - писал Вильярреал, - мы бы увидели новый вид человека, отмеченный недавно приобретенными эндогенными вирусами». Различие между нами и этим новым видом очень похоже на различие, которое, как мы знаем, существует между людьми и шимпанзе. «Если бы это было результатом, - писал Вильярреал, - мы бы увидели новый вид человека, отмеченный недавно приобретенными эндогенными вирусами». Различие между нами и этим новым видом очень похоже на различие, которое, как мы знаем, существует между людьми и шимпанзе.

Для Вильярреала и растущего числа ученых-единомышленников вывод очевиден. «Вирусы вполне могут быть невидимым создателем, который, скорее всего, действительно сделал нас людьми».